Palabras clave
Anemia hemolítica
Polimorfismo genético
Farmacogenómica
Medicina de precisión
Cómo citar
Resumen
Antecedentes: La ribavirina (RBV) es un análogo de nucleósido ampliamente utilizado en el tratamiento de infecciones virales, especialmente en la hepatitis C (VHC) crónica. Su principal limitante terapéutica es la anemia hemolítica inducida por ribavirina, cuya severidad varía entre individuos y sugiere una base genética.
Objetivo: Analizar las variantes genéticas asociadas con la respuesta hematológica a ribavirina y describir los mecanismos fisiopatológicos implicados en la anemia hemolítica inducida por ribavirina.
Métodos: Se realizó un análisis descriptivo de las asociaciones genéticas reportadas en el Genome-Wide Association Studies Catalog (GWAS Catalog, EMBL-EBI) para el rasgo “response to ribavirin” (EFO:GO_1901559).
Resultados: Se identificaron nueve polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados significativamente con la respuesta a ribavirina. El polimorfismo rs1127354-A en ITPA (inosina trifosfatasa) mostró un efecto protector robusto (p=4×10⁻⁴⁴; OR ≈ 0.20; IC 95% 0.12–0.33), al reducir la acumulación intracelular de metabolitos fosforilados de ribavirina y el daño eritrocitario. Variantes en PHRF1, IRF7, ZNF804B, DNAH17, GYPC, RASGRP3 y CYP24A1-PFDN4 se asociaron con susceptibilidad o protección variable.
Limitaciones: El número de estudios GWAS disponibles es limitado y centrado en poblaciones asiáticas, lo que restringe la extrapolación a otros grupos étnicos.
Conclusión: La AHIR resulta de la interacción entre factores metabólicos, inmunológicos y estructurales del huésped. Los polimorfismos en ITPA y otros genes modulan la toxicidad hematológica de la RBV, ofreciendo un modelo sólido de farmacogenómica aplicada a la infectología clínica.
Citas
Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006–. Ribavirin. 2025 Aug 15. PMID: 29999673.
Tejada S, Martinez-Reviejo R, Karakoc HN, Peña-López Y, Manuel O, Rello J. Ribavirin for Treatment of Subjects with Respiratory Syncytial Virus-Related Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Ther. 2022 Sep;39(9):4037-4051. doi: 10.1007/s12325-022-02256-5. Epub 2022 Jul 25. PMID: 35876973.
Nomura, Hideyuki, et al. "Factors contributing to ribavirin‐induced anemia." Journal of gastroenterology and hepatology 19.11 (2004): 1312-1317.
European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI); National Human Genome Research Institute (NHGRI). GWAS Catalog – Trait: response to ribavirin [Internet]. Hinxton (UK): EMBL-EBI; 2025 [citado 2025 Oct 16]. Disponible en: https://www.ebi.ac.uk/gwas/efotraits/GO_1901559
Sollis, Elliot, et al. "The NHGRI-EBI GWAS Catalog: knowledgebase and deposition resource." Nucleic acids research 51.D1 (2023): D977-D985.
Ochi H, Maekawa T, Abe H, Hayashida Y, Nakano R, Kubo M, Tsunoda T, Hayes CN, Kumada H, Nakamura Y, Chayama K. ITPA polymorphism affects ribavirin-induced anemia and outcomes of therapy--a genome-wide study of Japanese HCV virus patients. Gastroenterology. 2010 Oct;139(4):1190-7. doi: 10.1053/j.gastro.2010.06.071. Epub 2010 Jul 14. PMID: 20637204.
Ma Z, Sun Y, Du P, Li X. Association between inosine triphosphatase rs1127354 polymorphisms and ribavirin-induced anaemia and outcome in hepatitis C virus-infected patients: A meta-analysis. J Clin Pharm Ther. 2020 Dec;45(6):1218-1227. doi: 10.1111/jcpt.13232. Epub 2020 Jul 31. PMID: 32735044.
Ranasinghe P, Liyanage C, Sirisena N, Liyanage S, Priyadarshani CDN, Hendalage DPB, Dissanayake VHW. Frequency of pharmacogenomic variants affecting safety and efficacy of immunomodulators and biologics in a South Asian population from Sri Lanka. Hum Genomics. 2024 Sep 27;18(1):107. doi: 10.1186/s40246-024-00674-w. PMID: 39334333; PMCID: PMC11438298.
Lin JJ, Loucks CM, Trueman JN, Drögemöller BI, Wright GEB, Yoshida EM, Ford JA, Lee SS, Kim RB, Al-Judaibi B, Schwarz UI, Ramji A, Tam E, Ross CJ, Carleton BC. Novel variant in glycophorin c gene protects against ribavirin-induced anemia during chronic hepatitis C treatment. Biomed Pharmacother. 2021 Nov;143:112195. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112195. Epub 2021 Sep 22. PMID: 34562771.
Chang, C. F., et al. "PHRF1 promotes genome integrity by modulating non-homologous end-joining." Cell Death & Disease 6.4 (2015): e1716-e1716.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University. IRF7 – Interferon Regulatory Factor 7; OMIM #605047 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; c1966–2025 [citado 2025 Oct 16]. Disponible en: https://www.omim.org/entry/605047
National Center for Biotechnology Information (NCBI). ZNF804B zinc finger protein 804B [Homo sapiens (human)] – Gene ID: 219578 [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); updated 2025 Aug 19 [citado 2025 Oct 16]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/219578
Chapman, Ria M., et al. "Convergent evidence that ZNF804A is a regulator of pre-messenger RNA processing and gene expression." Schizophrenia bulletin 45.6 (2019): 1267-1278.
Open Targets Platform. DNAH17 – dynein axonemal heavy chain 17 [Internet]. Cambridge (UK): European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) & Wellcome Sanger Institute; c2014–2025 [citado 2025 Oct 16]. Disponible en: https://platform.opentargets.org/target/ENSG00000187775
National Center for Biotechnology Information (NCBI). GYPC glycophorin C (Gerbich blood group) [Homo sapiens (human)] – Gene ID: 2995 [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); updated 2025 Aug 19 [citado 2025 Oct 16]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2995
Lin, Jennifer Jae. The pharmacogenomics of hepatitis C: optimizing effectiveness and safety on treatment. Diss. University of British Columbia, 2021.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University. RASGRP3 – RAS guanyl nucleotide-releasing protein 3; OMIM #609531 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; c1966–2025 [citado 2025 Oct 16]. Disponible en: https://www.omim.org/entry/609531
Ensembl Genome Browser, European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) & Wellcome Sanger Institute. Variant: rs981047 [Internet]. Hinxton (UK): EMBL-EBI; release 111, 2025 [citado 2025 Oct 16]. Disponible en: https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Explore?r=20:54204561-54205561;v=rs981047;vdb=variation;vf=1054565580
Fan, Hao-zhi, et al. "CYP24A1 genetic variants in the vitamin D metabolic pathway are involved in the outcomes of hepatitis C virus infection among high-risk Chinese population." International Journal of Infectious Diseases 84 (2019): 80-88.
Ravid, Amiram, et al. "25-Hydroxyvitamin D inhibits hepatitis C virus production in hepatocellular carcinoma cell line by a vitamin D receptor-independent mechanism." International journal of molecular sciences 20.9 (2019): 2367.
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